Chapitre 4 : Variation génétique et santé

 

Problème : Comment le patrimoine génétique est-il impliqué dans l’apparition de certaines maladies ?

-Capacité : Saisir et mettre en relation des informations pour répondre à une problématique

Pour cela, il est nécessaire de revoir les documents utilisés pour les ateliers, d’échanger entre vous vos réalisations pour les différents ateliers en tenant compte des corrections faites en classe.

-Capacité : Maîtriser des connaissances. 

I – La déterminisme génétique absolu d’une maladie : la mucoviscidose

  1.  Origine et symptômes

La mucoviscidose est une maladie fréquente (1 naissance/4600) qui est caractérisée par une grave insuffisance respiratoire.

La maladie est provoquée par la mutation d’un seul gène (délétion de 3 nucléotides). Les individus hétérozygotes sont dits « porteurs sains ». Chez les individus homozygotes pour l’allèle muté du gène CFTR, une protéine indispensable à la fluidité du mucus sécrété par les cellules des bronches est absente. Trop visqueux pour être évacué, le mucus et les bactéries qu’il a piégées s’accumulent, à l’origine d’infections bactériennes qui détruisent les poumons. Le fonctionnement d’autres organes tels le foie, le pancréas et le tractus génital est également affecté. 

  1.  Prévention et traitement  

En Europe, une personne sur 34 porte un allèle muté du gène CFTR. L’étude d’un arbre généalogique permet de prévoir le risque de transmission de la mucoviscidose. En cas d’antécédents familiaux, ce risque augmente.

Plusieurs traitements (antibiothérapie, kinésithérapie, oxygénothérapie) limitent la progression de la maladie : ces techniques permettent de fluidifier le mucus et de limiter la multiplication des bactéries. 

La thérapie génique offre un espoir de corriger la maladie grâce à l’introduction d’un allèle non muté du gène CFTR dans les cellules pulmonaires atteintes, l’introduction peut être réalisée par un virus non pathogène ou par des vecteurs synthétiques. Chez l’Homme, l’efficacité de la méthode sur la durée est en cours d’étude.

II – Des maladies aux origines plurifactorielles

Le diabète de type 2 est une maladie dont la fréquence augmente actuellement. Elle est caractérisée par une mauvaise régulation de la concentration sanguine en glucose.

Les maladies cardio-vasculaires sont les maladies concernant le cœur et la circulation sanguine (infarctus, obstruction des vaisseaux). Elles représentent la 2ème cause de décès en France.

  1.  La part des gènes et la part du mode de vie

Il existe de nombreux gènes dont certains allèles augmentent le risque relatif d’apparition de ces maladies, sans pour autant les rendre certaines : ce sont des gènes de prédisposition. Souvent, le lien entre la fonction de la protéine codée par ces gènes et la maladie est mal compris.

Le risque de développer ces maladies dépend aussi de facteurs non génétiques liés aux modes de vie (régime alimentaire) et ou à l’environnement.

Ces maladies sont donc causées par des interactions complexes entre les facteurs génétiques et des facteurs environnementaux ou liés aux modes de vie.

  1.  Les études épidémiologiques pour tester l’influence des facteurs

Pour identifier ces différents facteurs, il est nécessaire de comparer un grand nombre de personnes : un groupe de personnes soumis au facteur à tester et un groupe  témoin. Puis les groupes sont suivis et le nombre de malades qui apparaissent dans chacun est comptabilisé. Des analyses statistiques indiquent ensuite s’il y a un lien entre le facteur testé et le développement de la maladie. C’est l’approche de l’épidémiologie

Quand les études épidémiologiques montrent l’existence de facteurs génétiques responsables, un « balayage » du génome est réalisé dans le groupe d’individus à risque et le groupe témoin afin de repérer une ou plusieurs séquences d’ADN retrouvée(s) plus fréquemment et susceptible(s) d’expliquer la maladie. Une mise en évidence expérimentale de l’implication du ou des gènes responsables est ensuite réalisée chez l’animal avant que ne soit développée la recherche de médicaments.

III – Mutations et biodiversité : l’exemple de la variation génétique bactérienne

C'est de la diversité des allèles que découle la diversité génétique d'une population (= la diversité des individus d'une même espèce). Les mutations sont donc le fondement de toute la biodiversité. 

Dans une population bactérienne, certaines mutations pourront faire apparaître de nouvelles bactéries possédant, par exemple, des allèles conférant une résistance aux antibiotiques

L’application d’un antibiotique sur une population bactérienne sélectionne les formes résistantes et permet leur multiplication. Ainsi, l’utilisation systématique de traitements antibiotiques favorise le développement de bactéries résistantes par sélection naturelle 

Une maladie génétique : la mucoviscidose

  •   La mucoviscidose se manifeste par une grave insuffisance respiratoire
  •   L’insuffisance respiratoire est liée à la production d’un mucus trop épais pour être évacué par les cils qui tapissent l’épithélium des bronches. Celles-ci s’obstruent et l’accumulation des bactéries piégées dans le mucus provoque des infections chroniques qui détruisent progressivement les poumons.
  •   La mucoviscidose a pour origine une mutation des deux allèles du gène CFTR, localisé sur le chromosome n°7. Celui-ci code un canal protéique qui expulse les ions chlorure vers la lumière des bronches, permettant ainsi la fluidification du mucus.
  •   La mutation la plus répandue provoque la perte d’un acide aminé dans la protéine CFTR. La protéine mutante est piégée dans le cytoplasme puis dégradée. Les ions chlorure ne sont alors plus expulsés vers la lumière bronchique, d’où l’épaississement du mucus et le déclenchement de la maladie.

Prévenir et soigner la mucoviscidose 

  •   Seuls les individus ayant hérité de deux allèles du gène CFTR inactivés par une mutation développent la mucoviscidose. Ces individus sont homozygotes pour l’allèle muté.
  •   Un individu dont la famille ne présente pas de cas de mucoviscidose a une probabilité de 1/34 d’être porteur sain d’un seul allèle muté du gène CFTR, c’est-à-dire d’être hétérozygote pour cet allèle. Lors de la reproduction, les enfants de deux porteurs sains ont une probabilité de 1/2 d’être hétérozygotes pour l’allèle muté et de 1/4 d’être homozygotes pour cet allèle. On peut ainsi calculer un risque de transmission de la mucoviscidose.
  •   Les enfants malades sont traités par antibiothérapie, kinésithérapie et oxygénothérapie. La thérapie génétique, elle, en est encore au stade des essais. Elle consiste à introduire un allèle non muté du gène CFTR dans les cellules épithéliales bronchiques. En restaurant ainsi l’activité du canal CFTR, on peut espérer supprimer les symptômes respiratoires de la maladie.

 

 

Couple sans antécédents familiaux

L’un des parents a un frère/une soeur malade

Les deux parents ont un frère/une soeur malade

Probabilité des parents d’être porteurs sains

1/34

Parent n°1 : 1/2

Parent n°2 : 1/34

1/2

Probabilité des enfants d’être malades

1/34 x 1/34 x 1/4 = 1/4624

1/2 x 1/34 x 1/4 = 1/272

1/2 x 1/2 x 1/4 = 1/16

Risque de transmission de la mucoviscidose en France

Le mode d’action des antibiotiques et leur limite

 

  •   Les bactéries sont généralement sensibles aux antibiotiques, des molécules utilisées par l’Homme pour éliminer les bactéries pathogènes. La technique de l’antibiogramme permet d'identifier précisément le spectre de sensibilité d’une souche bactérienne aux différents antibiotiques.
  •   Un antibiotique comme la pénicilline agit en détruisant les bactéries.
  •   Des bactéries résistantes à un antibiotique peuvent apparaître dans une population de bactéries initialement sensibles. La résistance à un antibiotique est le résultat d’une mutation.
  •   Comme les populations bactériennes contiennent un très grand nombre d’individus et que ceux-ci se multiplient très rapidement, la fréquence d’apparition de mutants résistants aux antibiotique n’est pas négligeable.

 

Le développement de la résistance aux antibiotiques

 

  •   On observe que l’apparition de bactéries résistantes à un antibiotique survient systématiquement dans la décennie qui suit sa commercialisation. En outre, les données épidémiologiques montrent une corrélation marquée entre l’usage d’antibiotiques dans un pays et la fréquence des bactéries résistantes.
  •   Ces observations s’expliquent par la sélection naturelle. En l’absence d’antibiotiques, certaines mutations à l’origine de la résistance à un antibiotique surviennent spontanément dans une population bactérienne. En présence d’antibiotique, seules les bactéries portant ces mutations survivront et se multiplieront. Autrement dit, la présence d’un antibiotique conduit à une sélection des mutants résistants.
  •   Ainsi, plus on utilise d’antibiotiques, plus on sélectionne les bactéries résistantes aux antibiotiques et plus leur fréquence augmente. Il s’agit là d’un exemple d’évolution visible «à l’oeil nu» à l’échelle humaine.

 

(Schéma : L’évolution de la résistance à un antibiotique dans une population de bactéries)

 

La résistance bactérienne aux antibiotiques

 

  •   Comme tous les êtres vivants, les bactéries présentent des variations génétiques dues à des mutations spontanées. Certaines de ces mutations font apparaître de nouveaux allèles associés à une résistance aux antibiotiques.
  •   Lorsqu’un antibiotique est appliquée sur une population bactérienne, seules les bactéries résistantes survivent et se multiplient. Par les traitements antibiotiques, l’Homme exerce donc une sélection qui favorise la multiplication des bactéries résistantes.
  •   L’augmentation de la fréquence des bactéries résistantes aux antibiotiques observée depuis plusieurs années en lien avec l’utilisation accrue des antibiotiques est donc une conséquence visible de la sélection naturelle.

 

(Schéma : La résistance bactérienne aux antibiotiques)

 

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